DIVULGACIÓN: PROPOLEOS Y COVID-19

 In Divulgación

Seguimos con esta sección, agradecer de nuevo a Miguel Minguet, que está realizando las prácticas de empresa del Máster en Biotecnología Avanzada de la Universidad de Málaga.

Prácticas de empresa

Miguel Minguet, alumno del Master de Biotecnología Avanzada de la UMA, junto a Eva Gómez, directora técnica del Aula Bee Garden

Hoy volvemos a hablar del Covid19, esperamos que pronto pase esta pandemia, tras consultar varias publicaciones, compartimos el trabajo realizado por Miguel:

Compuestos del própolis contra la COVID-19

Los investigadores del SARS-CoV-1 prestaron una atención especial a la quercetina, un flavonol del propóleo que:

• Inhibe las proteasas de este virus y del MERS-CoV (Park et al., 2017)(Nguyen et al., 2012).

• Modula la respuesta celular a proteínas mal plegadas. Dado que los coronavirus utilizan esta respuesta celular para completar su ciclo de replicación, la quercetina puede resultar de utilidad para el tratamiento del SARS-CoV-2 (Nabirotchkin, Peluffo, Bouaziz, & Cohen, 2020).

• Es, junto a la vitamina C, un inhibidor natural de la aminopeptidasa del SARS-CoV-1. La aminopeptidasa es una enzima que hidroliza el colágeno, permitiendo la invasión del virus que la use. Por lo tanto, la quercetina podría reducir la infectividad del coronavirus (Syed & Saleem, 2004).

• Ha demostrado potencial in silico para inhibir a la ARN polimerasa ARN-dependiente viral (RdRp, RNA-dependent RNA polymerase), y la proteína del pico (spike protein), y al ACE2, receptor de entrada del virus (Omar, Bouziane, Bouslama, & Djemel, 2020).

• Inhibe a la trombina in vitro en las manifestaciones trombóticas del SARS-CoV-1.

La quinasa PAK1 (p21 (CDC24/RAC)-activated kinase 1) produce la supresión de la respuesta inmune adaptativa de la etapa inicial de la COVID-19 (Huynh et al., 2017), que ayuda a que se expanda el virus, y causa la fibrosis pulmonar de la etapa avanzada (Lu et al., 2020) (Berretta, Silveira, Cóndor Capcha, & De Jong, 2020). Por tanto, los inhibidores de PAK1 pueden combatir el virus y restaurar una respuesta inmune normal (Maruta & He, 2020).
Uno de esos inhibidores es el ácido cafeico fenetil éster (CAPE), presente en el própolis, que inhibe a la proteína RAC1, que activa directamente a PAK1, por lo que reduce la activación de PAK1 (Xu et al., 2005).
Existen otros compuestos del própolis que inhiben a PAK1, como la artepillina C (ARC), del própolis verde brasileño (Messerli et al., 2009), los ninfaeoles A, B y C, del própolis japonés de Okinawa (Taira et al., 2016) y la apigenina (Way, Kao, & Lin, 2004), del própolis rico en CAPE.
La potencia antiviral del própolis varía entre un producto y otro, depende de la naturaleza de los ingredientes y de su cantidad. Entre los própolis del mercado, el própolis rico en CAPE de Nueva Zelanda, llamado ‘’Bio30’’ es el más potente (Maruta, 2014). Su dosis diaria recomendada es de 1 mL (250 mg)/10 kg (peso corporal) y su contenido en CAPE es de 12 mg/g de producto (o 1,2% en peso) (Demestre et al., 2008). Desafortunadamente, no hay mucho stock accesible para pacientes con COVID-19, puesto que se usa en pacientes terminales de cáncer de páncreas y en el tratamiento de un tumor cerebral muy raro (neurofibromatosis). Esto es debido a que PAK1 es responsable de otras enfermedades, como el cáncer o el SIDA (Berretta et al., 2020).

Tanto el ácido cafeico (CA) como el CAPE y la ARC presentan una permeabilidad celular baja debido a su grupo COOH, que dificulta la penetración del compuesto a través de los fosfolípidos de la membrana, cargados negativamente. Un grupo de científicos encontró una solución: la esterificación con triazolil, que mejoró 100 veces la permeabilidad celular del ácido cafeico (CA) y de la ARC, sin afectar a su solubilidad en agua (Takahashi et al., 2017).

El SARS-CoV-2 se une fuertemente a los receptores ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2) y TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2) para entrar en la célula. Por tanto, la inhibición de esto receptores es una diana importante para el tratamiento de la COVID-19. El CAPE, la rutina, la miricetina y la pinocembrina, todos compuestos del própolis, demostraron afinidad por el ACE2 en un estudio in silico (Güler, Tatar, Yildiz, & Belduz, 2020). Oses et al. estudió la inhibición de ACE que producían distintos tipos de própolis, y la mayoría de las muestras estudiadas demostraron un 90% de inhibición de ACE2 (Osés et al., 2020).
El kaempferol puede ser un compuesto del própolis importante contra la COVID-19, puesto que inhibe a TMPRSS2 in vitro (Da et al., 2019) y es un inhibidor potencial de la RdRp (RNA-dependent RNA polymerase), de ACE2 y de la glicoproteína spike, junto con la limonina y la quercetina, según un estudio in silico (Vardhan & Sahoo, 2020). Asimismo, el kaempferol reduce los niveles de interleuquina (IL)-6, TNF-alfa (Tumor necrosis factor alpha) (Bobe et al., 2010) y VEGF (vascular endothelial growth factor) mediante la vía ERK-NFkB-cMyc-p21 (Luo, Rankin, Juliano, Jiang, & Chen, 2012).

El CAPE también aparece como un inhibidor de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro) en dos estudios in silico. En uno de ellos (Hashem, 2020) aparece junto al CA, la galangina y la crisina, todas ellas sustancias del própolis. En el otro (Kumar, Dhanjal, Kaul, Wadhwa, & Sundar, 2020), demuestra potencial inhibitorio de Mpro junto a la witanona N.
Ciertos compuestos del própolis, entre los que están el CAPE y la quercetina, inhiben la producción de citoquinas de los linfocitos Th1 y Th2 mientras que incrementan la producción de TGF-β, una citoquina antiinflamatoria (Ansorge, Reinhold, & Lendeckel, 2014). Igualmente, el CAPE es un potente inhibidor de la activación del factor nuclear (NF)-κB en células mielo-monocíticas (Berretta et al., 2020). También puede atenuar el estrés oxidativo y la inflamación mediante la inhibición de la vía señalizadora JAK2/STAT3 (Mahmoud & Abd El-Twab, 2017) y/o la inhibición de la fosforilación de la interleuquina (IL)-6, reduciendo así la diferenciación a linfocitos Th17 (Okamoto, Tanaka, Fukui, & Masuzawa, 2012).
Además del CAPE y el kaempferol, la artepillina C tiene también actividad antiinflamatoria (Paulino et al., 2008), que es muy necesaria para tratar la COVID-19, puesto que en estadios tardíos de la enfermedad el cuerpo desarrolla una respuesta inflamatoria exagerada que puede dañar los pulmones, produciendo fibrosis en los mismos (Berretta et al., 2020).

Bibliografía

Ansorge, S., Reinhold, D., & Lendeckel, U. (2014). Propolis and Some of its Constituents Down-Regulate DNA Synthesis and Inflammatory Cytokine Production but Induce TGF-β1 Production of Human Immune Cells. Zeitschrift Für Naturforschung C, 58(7–8), 580–589. https://doi.org/https://doi.org/10.1515/znc-2003-7-823
Berretta, A. A., Silveira, M. A. D., Cóndor Capcha, J. M., & De Jong, D. (2020). Propolis and its potential against SARS-CoV-2 infection mechanisms and COVID-19 disease: Running title: Propolis against SARS-CoV-2 infection and COVID-19. Biomedicine and Pharmacotherapy, 131(August). https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110622
Bobe, G., Albert, P. S., Sansbury, L. B., Lanza, E., Schatzkin, A., Colburn, N. H., & Cross, A. J. (2010). Interleukin-6 as a Potential Indicator for Prevention of High-Risk Adenoma Recurrence by Dietary Flavonols in the Polyp Prevention Trial. Cancer Prevention Research, 3(6), 764 LP – 775. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-09-0161
Da, J., Xu, M., Wang, Y., Li, W., Lu, M., & Wang, Z. (2019). Kaempferol Promotes Apoptosis While Inhibiting Cell Proliferation via Androgen-Dependent Pathway and Suppressing Vasculogenic Mimicry and Invasion in Prostate Cancer. Analytical Cellular Pathology, 2019, 1907698. https://doi.org/10.1155/2019/1907698
Demestre, M., Messerli, S. M., Celli, N., Shahhossini, M., Kluwe, L., Mautner, V., & Maruta, H. (2008). CAPE (caffeic acid phenethyl ester)-based propolis extract (Bio 30) suppresses the growth of human neurofibromatosis (NF) tumor xenografts in mice. Phytotherapy Research, 23(2), 226–230. https://doi.org/10.1002/ptr.2594
Güler, H. I., Tatar, G., Yildiz, O., & Belduz, A. O. (2020). An investigation of ethanolic propolis extracts: Their potential inhibitor properties against ACE-II receptors for COVID-19 treatment by Molecular Docking Study. ScienceOpen …, (April). https://doi.org/10.14293/S2199-1006.1.SOR-.PP5BWN4.v1
Hashem, H. E. (2020). IN Silico Approach of Some Selected Honey Constituents as SARS-CoV-2 Main Protease (COVID-19) Inhibitors. Eurasian Journal of Medicine and Oncology, 4(3), 196–200. https://doi.org/10.14744/ejmo.2020.36102
Huynh, N., Wang, K., Yim, M., Dumesny, C. J., Sandrin, M. S., Baldwin, G. S., … He, H. (2017). Depletion of p21-activated kinase 1 up-regulates the immune system of APC∆14/+ mice and inhibits intestinal tumorigenesis. BMC Cancer, 17(1), 431. https://doi.org/10.1186/s12885-017-3432-0
Kumar, V., Dhanjal, J. K., Kaul, S. C., Wadhwa, R., & Sundar, D. (2020). Withanone and caffeic acid phenethyl ester are predicted to interact with main protease (Mpro) of SARS-CoV-2 and inhibit its activity. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 0(0), 1–13. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1772108
Lu, S., Strand, K. A., Mutryn, M. F., Tucker, R. M., Jolly, A. J., Furgeson, S. B., … Weiser-Evans, M. C. M. (2020). PTEN (phosphatase and tensin homolog) protects against ang II (angiotensin II)-induced pathological vascular fibrosis and remodeling – Brief report. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, (February), 394–403. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.119.313757
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Osés, S. M., Marcos, P., Azofra, P., de Pablo, A., Fernández-Muíño, M. Á., & Sancho, M. T. (2020). Phenolic Profile, Antioxidant Capacities and Enzymatic Inhibitory Activities of Propolis from Different Geographical Areas: Needs for Analytical Harmonization. Antioxidants, 9(1), 75. https://doi.org/10.3390/antiox9010075
Park, J.-Y., Yuk, H. J., Ryu, H. W., Lim, S. H., Kim, K. S., Park, K. H., … Lee, W. S. (2017). Evaluation of polyphenols from Broussonetia papyrifera as coronavirus protease inhibitors. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 32(1), 504–515. https://doi.org/10.1080/14756366.2016.1265519
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Takahashi, H., Nguyen, B. C. Q., Uto, Y., Shahinozzaman, M., Tawata, S., & Maruta, H. (2017). 1,2,3-Triazolyl esterization of PAK1-blocking propolis ingredients, artepillin C (ARC) and caffeic acid (CA), for boosting their anti-cancer/anti-PAK1 activities along with cell-permeability. Drug Discoveries & Therapeutics, 11(2), 104–109. https://doi.org/10.5582/ddt.2017.01009
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Xu, J. W., Ikeda, K., Kobayakawa, A., Ikami, T., Kayano, Y., Mitani, T., & Yamori, Y. (2005). Downregulation of Rac1 activation by caffeic acid in aortic smooth muscle cells. Life Sciences, 76(24), 2861–2872. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2004.11.015

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Muchas gracias a Miguel Minguet por tus aportaciones en esta sección divulgativa sobre las abejas y los productos apícolas y a todos los que siguen dando difusión a la importancia de las abejas en el medio ambiente y los beneficios medicinales de los productos apícolas.

 

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